注：本文不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫療健康相關藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表平臺立場。任何文章轉載需得到授權。
“Alnilam”是獵戶座腰帶中明亮的中心恒星，距離地球2000光年，數千年來一直被用于航海。作為一顆藍超巨星，Alnilam尤其熾熱和明亮，照亮了其周圍的分子云，從而產生了反射星云。這類恒星也被認為是“宇宙燈塔”。
▲獵戶座腰帶（中間那顆明亮的恒星即為Alnilam）
圖源：Davide De Martin & the ESA/ESO/NASA Photoshop FITS Liberator 攝于2005年
這就是Alnylam Pharmaceuticals名字的由來，也象征著這家RNAi療法領航企業對探索的熱情。正如Alnylam官方的一句話：對于那些說“不可能、不實際、不現實”的人，我們的回答是：接受挑戰！
今年Alnylam剛好成立20周年，該公司在官網logo加入“20”這一元素，也意味著Alnylam邁入了一個新的階段。
RNAi（RNA干擾）療法通過基因“沉默”或抑制特定致病基因的表達來發揮作用。與大多數小分子、抗體等其他類別的藥物不同，RNAi療法并非只是對癥治療，而是通過靶向疾病的“根本”遺傳學原因，在“上游”發揮作用。關于這種療法的具體生物學機制，藥融圈早前在Arrowhead Pharmaceuticals的文章中有所介紹。美國科學家Andrew Fire和Craig C.Mello因證實RNAi的作用機制而獲得2006年諾貝爾獎。（相關閱讀：RNAi先驅藥企——Arrowhead數箭齊發，布局緊湊）
藥融圈數據顯示：Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市。2016年，福布斯將該公司列入“100家最具創新成長性企業榜”。據了解，該公司衍生于馬克斯·普朗克學會生物物理化學研究所（馬普學會科研實力強大，誕生了不少諾貝爾獎獲得者，被譽為“諾貝爾獎鍛造廠”，知名會員包括愛因斯坦等）。
Alnylam創始團隊包括諾貝爾生物醫學獎獲得者Phillip Sharp，生物物理化學家Paul Schimmel、分子生物學家David Bartel、生物化學家Thomas Tuschl和分子生物學家Phillip Zamore以及投資者Christoph Westphal和John Kennedy Clarke，John Maraganore是當時的創始CEO，也是Alnylam的靈魂人物。
▲Alnylam的創始團隊:Phillip Sharp, Thomas Tuschl, David Bartel, Phillip Zamore；Paul Schimmel未在此照片中 圖源：Alnylam Pharmaceuticals
2021年底，John Maraganore卸任Alnylam的CEO職位，用他的話來說，自己想成為生物技術領域的“Granddad”，幫助企業家和公司推進醫學新領域。目前Maraganore博士是ARCH Venture Partners的風險合伙人、Atlas Ventures的風險顧問、RTW Investments的執行合伙人以及Blackstone Life Sciences的高級顧問，也是Agios Pharmaceuticals、Beam Therapeutics、Kymera Therapeutics等多家生物技術公司的董事會成員。除此之外，他還是騰盛博藥的投資人兼戰略顧問，騰盛博藥是國內RNAi療法領先公司。Alnylam現任CEO是Yvonne Greenstreet博士。
▲Alnylam曾經的創始CEO John Maraganore博士（左）和現任CEO Yvonne Greenstreet博士（右）
已獲批產品
Alnylam當初創立時的愿景就是利用RNAi療法的潛力來改變那些治療選擇有限或不足的疾病患者的生活。在這十幾年間，RNAi領域的臨床應用幾經波折，但Alnylam穿越了“至暗時刻”，在2018年，公司持續的開創性工作使其推出了全球首款獲批的RNAi療法——ONPATTRO®(patisiran)，也是首個非病毒載體給藥系統的基因治療藥物。該藥成功獲批也成為了將諾獎成果從概念帶向實際臨床應用的里程碑事件。在這之后，Alnylam開發的GIVLAARI®(givosiran)、OXLUMO® (lumasiran)也相繼分別在2019年和2020年獲批。
• ONPATTRO®(patisiran)是一款靶向轉甲狀腺素蛋白(TTR)的siRNA藥物，通過靜脈注射給藥，可抑制TTR蛋白的產生。該藥物在美國獲批用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病(hATTR-PN)成人患者，在歐盟獲批用于hATTR淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療，在日本用于治療hATTR淀粉樣變性伴多發性神經病，在巴西等其他國家也獲得批準。該藥物2021年在全球范圍內的業績達到4.75億美元，同比增長55%。
• GIVLAARI®(givosiran)是一款靶向氨基乙酰丙酸合酶1(ALAS1)的皮下注射RNAi療法，在美國被批準用于治療成人急性肝卟啉癥(AHP)，在歐盟用于治療AHP成人患者和12歲及以上的青少年患者，該藥物在巴西、加拿大、瑞士和日本也已獲批。該藥物在2021年的業績達到1.28億美元，同比增長132%。
• OXLUMO®(lumasiran)是一款靶向羥基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi療法，在美國、歐盟和巴西獲批用于治療原發性高草酸尿癥1型(PH1)。該藥物在2021年的業績達到6000萬美元。
除上述三款RNAi療法之外，第四款產品Leqvio®(inclisiran)是一款靶向前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/KEXIN9型(PCSK9)的皮下注射RNAi療法。2013年，Alnylam將inclisiran的全球開發、制造和商業化權力獨家許可給MDCO（The Medicines，麥迪遜醫藥）。2020年1月，諾華完成巨資收購MDCO，將該藥收入囊中。目前，該藥已獲得歐盟批準用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。2021年12月，該藥獲美國FDA批準作為飲食控制和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療需要額外降低LDL-C水平的臨床動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。此次FDA的批準觸發了諾華向Alnylam支付2500萬美元里程碑付款。截至2022年1月，Leqvio®(inclisiran)已在50多個國家獲得批準。該療法只需一年皮下注射兩次，是首個應用于“大眾病”的siRNA藥物。藥融云數據www.pharnexcloud.com預計本品亦這兩年將登陸中國市場。
遞送技術&基因組學伙伴
Alnylam的研究和開發策略是靶向那些與根本病因或致病途徑有關的經遺傳學驗證的基因。安全有效的遞送系統是開發RNAi療法的關鍵，該公司主要用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶聯方法或脂質納米顆粒(LNP)來實現siRNA的肝臟遞送，首個獲批的RNAi療法ONPATTRO®(patisiran)就是利用LNP系統進行遞送，通過靜脈注射給藥，后續獲批的GIVLAARI®(givosiran)、OXLUMO®(luma siran)和Leqvio®(inclisiran)均利用GalNAc偶聯技術進行遞送，通過皮下注射給藥。
▲脂質納米顆粒(LNP)遞送（左）和GalNAc偶聯遞送（右）
而對于中樞神經系統或眼部遞送，Alnylam開發了十六烷基(C16)作為親脂性配體來與siRNA進行偶聯以實現鞘內給藥。公司還與PeptiDream建立合作開發肽-siRNA偶聯物，用于靶向更廣泛的肝外組織。在2021年，Alnylam推出了IKARIA™平臺，對肺部、肌肉和脂肪組織的siRNA遞送方法進行了改進。除此之外，公司還開發了GEMINI™技術平臺，有潛力使單個化學實體同時靶向并沉默兩種獨特的基因轉錄產物，并可能應用于心臟代謝、中樞神經系統、腫瘤和病毒性疾病領域。
▲GEMINI™技術示意
同時，為了加速新藥開發的進程，Alnylam人類基因組學小組正在利用大量基因組數據、最新的分析和計算技術、多學科團隊的專業知識和戰略合作伙伴關系來顛覆傳統的藥物發現和開發過程。其合作伙伴包括英國生物銀行、Our Future Health(OFH)、再生元遺傳學中心和Paradigm4，從而提高開發的成功率，簡化臨床試驗，并加快針對罕見和流行疾病患者的精準藥物開發。
開發策略
Alnylam的開發重點是那些具有高度未滿足需求、具有經遺傳學驗證的靶點、具有在1期臨床研究中進行臨床活動評估的早期生物標志物的臨床指征，以及明確的藥物開發、監管批準、患者獲取和商業化途徑。這或許就是Alnylam的RNAi療法平臺轉化率極高的重要原因。據統計，與歷史行業指標相比，Alnylam產品組合的開發成功率極高，累計臨床轉化成功率達到了64.3%，遠高于行業平均水平。（注：Alnylam的數據基于截至2021年11月的分析）
在研產品管線
當前，Alnylam在研的RNAi創新藥物管線包括四個戰略治療領域(Strategic Therapeutic Areas, STArs)：遺傳疾病、心臟代謝疾病、傳染病、中樞神經系統(CNS)和眼部疾病。
▲Pipeline信息更新至2022年4月
TTR（轉甲狀腺素蛋白）領域和已獲批產品開發計劃
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)是一種嚴重的罕見病，包括遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)、野生型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(wtATTR)。該病由TTR基因突變引起，導致錯折疊的TTR蛋白在多個臟器和組織中累積，患者多器官功能衰竭，最終死亡。該病獲得診斷后的中位生存期為4.7年，伴有心肌病的患者中位生存期降低為3.4年。據估計，該病影響全球20萬~30萬人。Alnylam圍繞TTR這一靶點布局了多款療法
Patisiran（ONPATTRO®的通用名）是全球首款獲批的RNAi療法，可靶向并沉默TTRmRNA，在美國、歐盟和日本均獲得孤兒藥資格認定。除了已獲批適應癥外，該藥物正在一項4期臨床試驗中被研究用于治療由T60A或V122I基因突變引起的遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病(hATTR-PN)。
2019年9月，Alnylam開啟了一項3期APOLLO-B試驗，旨在評估Patisiran治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴心肌?。?/strong>ATTR-CM）的療效與安全性，該研究在2021年第二季度完成招募360例患者，研究結果預計將在2022年年中披露。若取得積極結果，將在年內遞交sNDA。
Vutrisiran是一款皮下給藥的在研RNAi治療藥物，同樣也是靶向并沉默TTRmRNA，被開發用于治療ATTR（野生型或遺傳性），每季度注射一次或者一年注射兩次。2021年4月，Alnylam報告了該藥3期HELIOS-A試驗的積極結果，數據表面該研究達到了9個月的主要終點，并在2022年1月報告達到了18個月的次要終點和探索性終點。原先美國FDA對該藥物治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病(hATTR-PN)成人患者的PDUFA日期定在2022年4月14日，但由于該藥物修改第三方二級包裝和標簽設施待檢驗分類的問題，PDUFA日期改為2022年7月14日。在日本，該藥也已提交JNDA用于治療hATTR-PN患者。
2019年底，Alnylam啟動了一項3期HELIOS-B試驗，旨在評估Vutrisiran治療ATTR（野生型或遺傳性）伴心肌?。?/strong>ATTR-CM）患者的安全性與有效性，2021年8月，公司宣布該實驗提前完成了655例患者入組，最終結果預計將在2024年初公布。
除此之外，Vutrisiran還被開發用于治療Stargardt病（眼底黃色斑點癥），該病是一種罕見的遺傳性失明，因有毒的維生素A代謝物在視網膜中累積而導致中央視力喪失，發病率為1/8000-10000，目前尚無藥物獲批。Alnylam預計將在2022年底啟動一項Vutrisiran治療Stargardt病的3期臨床試驗。
在大多數情況下，基因治療被用于治療罕見病，但是基于RNAi療法的持久性、明確的藥理作用、臨床驗證的安全性以及患者可及性的提高，Alnylam認為這種療法具有擴展到常見病領域的潛力。
Lumasiran（OXLUMO®的通用名），是一款靶向羥基酸氧化酶1(HAO1)的皮下注射RNAi療法，已獲批用于治療原發性高草酸尿癥1型(PH1)，2021年12月，Alnylam向美國FDA提交了一份sNDA，并向EMA提交了一份II類變更申請，以擴大OXLUMO®(lumasiran)標簽，用于治療晚期原發性高草酸尿癥1型（PH1）患者。除了上述適應癥，公司還在2021年12月開啟了一項2期概念驗證研究以評估該藥治療復發性腎結石的安全性與有效性，預計最終結果將在2023年年中公布。
其他后期開發項目
Fitusiran是一款在研的皮下注射RNAi療法，由Alnylam與賽諾菲合作開發，靶向抗凝血酶（AT），被開發用于治療A型血友病和B型血友病。該藥曾因血栓事件多次暫停臨床試驗，給藥劑量和給藥方案的調整使該藥潛在的申報上市時間延遲到了2024年。不過在2021年12月，賽諾菲宣布針對該藥的3期ATLAS-A/B試驗和ATLAS-INH試驗均獲得積極結果，數據表明Fitusiran顯著減少了A型血友病和B型血友病患者的出血，無論是否同時施用凝血因子抑制劑。
中期或早期開發項目
Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi療法，靶向補體成分C5，由Alnylam和再生元合作開發，用于治療補體介導的疾病。藥融圈旗下藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，Cemdisiran單藥治療IgA腎病的2期試驗正在進行中。2021年底，再生元啟動了Cemdisiran和帕澤利單抗（Pozelimab）聯合治療重癥肌無力和陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥的3期臨床試驗。
▲圖源：藥融云，全球研發數據庫www.pharnexcloud.com
Zilebesiran是一款皮下注射的在研RNAi療法，靶向血管緊張素原（AGT），正在被開發用于治療高血壓。2021年11月，Alnylam開啟了一項2期KARDIA試驗，旨在評估一年兩次注射Zilebesiran治療標準療法無法充分控制血壓的患者的安全性和有效性。
ALN-HBV02(VIR-2218)是一款皮下注射的在研RNAi療法，Alnylam已將該藥的開發、生產、商業化權力獨家授權給Vir Biotechnology，目前正在被開發用于治療慢性乙型肝炎。該藥旨在抑制所有HBV（乙型肝炎病毒）蛋白的表達，包括乙型肝炎表面抗原。其治療慢性乙肝的安全性和有效性正在2期臨床中接受檢驗，此外，Vir還開展了一項2期試驗旨在評估VIR-2218與聚乙二醇干擾素α(Peg-IFNα)聯合用藥，對于乙肝功能性治愈的潛力。
ALN-HSD是一款皮下注射的RNAi療法，靶向HSD17B13基因，由Alnylam與再生元合作開發，用于治療非酒精性脂肪性肝?。?/strong>NAFLD），目前正在開展1期臨床試驗。
ALN-APP是一款鞘內給藥的RNAi療法，靶向淀粉樣前體蛋白（APP），由Alnylam與再生元合作開發，用于治療阿爾茨海默?。?/strong>AD）和腦淀粉樣血管病。該藥是首個利用十六烷基(C16)進行偶聯的候選產品，該技術可增強對中樞神經系統細胞的遞送。2022年年初已啟動ALN-APP在早發型阿爾茨海默病患者中的1期研究，該藥物也是首個針對中樞神經系統領域的RNAi療法。
ALN-XDH是一款皮下注射的RNAi療法，靶向黃嘌呤脫氫酶（XDH），被開發用于治療痛風，該藥在2022年初啟動了1/2期臨床試驗。
除此之外，Alnylam還公布了利用GEMINI™技術平臺開發的首個研究性化合物GEMINI-CVR，該平臺有潛力使單個化學實體同時靶向并沉默兩種獨特的基因轉錄產物，GEMINI-CVR被設計用于靶向與心血管疾病有關的兩個基因：ANGPTL3和血管緊張素原（AGT）。公司還披露了新項目：靶向SOD-1的ALN-SOD，被開發用于治療SOD-1特異性肌萎縮側索硬化癥（ALS）；以及一個肝臟表達的、與代謝綜合征和內臟肥胖高度相關的新靶點“GeneX”。
下圖為2022年Alnylam管線目標和里程碑：
AlnylamP5x25戰略
2021年，Alnylam啟動了AlnylamP5x25戰略，重點是計劃在2025年底前成為市值排名前五的生物技術公司，目標是通過可持續的創新，為世界各地的罕見和常見疾病患者提供變革性的藥物，并提供卓越的財務表現，具體目標如下：
Patients患者：全球范圍內有超過50萬患者接受公司的RNAi藥物治療
Products產品：在罕見和常見疾病領域推出6個或更多的商業化產品
Pipeline管線：擁有超過20個臨床項目，10個或更多的后期項目以及每年4個及以上的IND申報
Performance業績：截至2025年底，公司收入的復合年增長率≥40%
Profitability盈利：在此期間內實現可持續的非公認會計準則盈利
Alnylam embarks on its 20th year.
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01304-3
業績表現
2021年Alnylam全球凈產品收入實現6.62億美元，同比增長83%，具體產品業績分布如下：
2021年來自合作伙伴和特許權的收入達到1.81億美元，同比增長38%。
2022年第一季度，Alnylam全球凈產品收入為1.87億美元，同比增長38%。其中ONPATTRO®(patisiran)2022年Q1收入1.37億美元，與2021年Q4相比減少1%；GIVLAARI®(givosiran)2022年Q1收入3500萬美元，與2021年Q4相比減少13%；OXLUMO®(lumasiran)2022年Q1收入1500萬美元，與2021年Q4相比減少24%。不過上述產品業績與2021年Q1相比，均有增長，具體如下：
截至2022年3月31日，Alnylam擁有現金、現金等價物和有價證券共22.4億美元。公司預計2022全年凈產品收入約為8.7~9.3億美元，來自合作和特許權的收入約為1.75~2.25億美元。
LNP專利糾紛
2022年3月17日，Alnylam Pharmaceuticals宣布公司已在美國特拉華州地方法院分別向輝瑞和Moderna提起訴訟，指控這兩家企業開發的mRNA COVID-19疫苗侵犯了其持有LNP技術專利，所涉及的專利號為11246933（“933專利”）。Alnylam正在對該技術在mRNA COVID-19疫苗的使用尋求公平的補償，但并不打算尋求禁令或采取行動阻礙疫苗的生產、銷售或分銷。
訴訟指出，Alnylam的科學家在10多年前發明了一種新型非天然脂質納米顆粒，該納米顆粒包含一種帶有可生物降解基團的陽離子脂質，而輝瑞的COVID-19疫苗中含有這種陽離子脂質，稱為ALC-0315，從而造成侵權。
而盡管Moderna聲稱擁有自己專有的脂質納米顆粒遞送系統，但Alnylam認為這依賴于Alnylam的專利LNP技術。訴訟還提到，大約十年前，Moderna就引進Alnylam的脂質納米顆粒技術部分知識產權與Alnylam開展交涉，但直到2014年兩家公司未達成授權協議。不過在2014年2月，Moderna和Alnyam簽訂了一項保密協議，允許Alnylam與Moderna的高層管理人員共享包含“詳細披露Alnylam的LNP技術以及這些LNP如何用于開發基于RNA藥物”的幻燈片文件。對此，Moderna則表示Alnylam的行為是公然的機會主義，不恰當地擴大一項已有10年歷史的專利范圍，并解釋了Moderna的LNP與Alnylam的LNP并不類似。
其實Alnyam在處理訴訟上并不缺乏經驗。此前，該公司控訴其RNAi競爭對手Dicerna Pharmaceuticals聘請了前Sirna Therapeutics（已被Alnyam收購）的科學家，從而竊取了Alnyam的一些商業機密。最終該訴訟以Dicerna同意向Alnyam支付約2500萬美元的現金和股票收尾。
此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場
參考：
NMPA/CDE;
藥融云數據www.pharnexcloud.com;
FDA/EMA/PMDA;
相關公司公開披露;
https://www.alnylam.com/;
https://www.astronomytrek.com/star-facts-alnilam/;
https://esahubble.org/projects/fits_liberator/fitsimages/davidedemartin_12/;
https://endpts.com/john-maraganore-wanted-to-become-a-biotech-grandad-after-leaving-alnylam-with-his-newest-role-at-rtw-it-looks-like-he-got-his-wish/;
https://endpts.com/alnylam-seeks-compensation-from-moderna-and-pfizer-in-suits-over-patented-delivery-of-their-covid-19-vaccines/;等等。
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