在經典的中心法則中，遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞到蛋白質，即完成遺傳信息的轉錄與翻譯過程。轉錄后調控（post-transcriptional control）是在RNA水平上對基因的表達進行調控，顧名思義，它發生在基因表達的轉錄和翻譯階段之間。由于RNA與蛋白質的多樣性以及其相互作用的多樣性，轉錄后調控形成了一個巨大的調控網絡，并在細胞生理學和病理學（如癌癥和神經退行性疾?。┲挟a生深遠影響。

PTC Therapeutics這家制藥公司從1998年創立之時就在關注轉錄后調控機制，開發治療罕見病的口服小分子藥物和基因療法。該公司的創始人Stuart W. Peltz博士和 Allan Jacobson博士當時認為轉錄后調控機制是一個尚未被開發的生物學領域，蘊藏著治療罕見遺傳病和其他疾病的巨大潛在機會。
 

通過科學研究和戰略收購，公司不斷發展壯大，現在PTC Therapeutics專注于發現、開發和商業化臨床上差異化的藥物，為患有罕見疾病的患者帶來益處。其使命是為那些幾乎沒有治療選擇的患者提供best-in-class的療法。該公司總部位于美國特拉華州，在全球20多個國家/地區設有辦事處或研究實驗室，業務足跡遍布全球50多個國家/地區，擁有1200名雇員。2013年PTC Therapeutics登陸納斯達克，股票代碼：PTCT。
 

商業化產品

杜氏肌營養不良癥（DMD）是一種罕見的、危及生命的遺傳性肌肉疾病。在DMD治療領域，該公司擁有兩款產品：Translarna^TM(ataluren)和Emflaza^®(deflazacort，地夫可特)。Translarna(ataluren)是全球首款獲批治療DMD的藥物（2014，歐盟），最初由PTC Therapeutics的科學家與賓夕法尼亞大學的Lee Sweeney實驗室合作發現，已在歐盟、巴西、俄羅斯獲批用于治療2歲及以上無義突變型杜氏肌營養不良癥(nmDMD)患者。藥融圈旗下藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，該藥物是一款作用于無義突變的口服小分子藥物，其口服混懸液顆粒在國內已獲批臨床，擬開發用于nmDMD。Emflaza(deflazacort，地夫可特)是美國FDA批準的首個DMD治療藥物（2017，美國），最初由西班牙公司Faes Farma, S.A.,研發，后由Marathon Pharmaceuticals引進美國，2017年，Marathon以1.4億美元將該藥賣給PTC Therapeutics。Emflaza是一種類固醇激素類藥物，具有免疫抑制作用，在美國被批準用于治療2歲及以上的DMD患者。

Tegsedi^®(inotersen)和Waylivra^®(volanesorsen)：2018年，PTC Therapeutics與Ionis Pharmaceuticals子公司AkceaTherapeutic達成合作和許可協議，PTC Therapeutics獲得Tegsedi和Waylivra在拉丁美洲和加勒比地區國家的商業化的權利，用于治療罕見病。Tegsedi(inotersen)是一款靶向轉甲狀腺素蛋白（TTR）的反義寡核苷酸（ASO）藥物，已在美國、加拿大、歐盟和巴西獲得批準用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR淀粉樣變性）成年患者的1期或2期多發性神經病。該藥物是全球首款獲批治療hATTR的藥物（2018，歐盟）。Waylivra(volanesorsen)是一款靶向ApoC-III的ASO藥物，已在歐盟和巴西獲得上市許可，用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS），該藥物也是全球首款獲批的FCS治療藥物（2019，歐盟）。PTC Therapeutics已經在巴西啟動了Tegsedi治療hATTR淀粉樣變性和Waylivra用于治療FCS的商業化工作。此外，該公司于2021年12月向巴西國家衛生局（ANVISA）提交了申請，以尋求批準Waylivra用于治療家族性部分脂肪營養不良（FPL），預計將在2022年下半年做出監管決定。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種嚴重的罕見進行性神經肌肉疾病，由存活運動神經元1（SMN1）基因突變引起。Evrysdi^®（risdiplam，利司撲蘭）是一款SMN2剪接調節劑，旨在治療由導致SMN蛋白缺乏的染色體5q突變引起的SMA。該藥物源自PTC Therapeutics與羅氏以及SMA基金會（脊髓性肌肉萎縮基金會）的合作，于2020年8月獲美國FDA批準，用于治療成人和2個月及以上兒童SMA患者，并于2021年3月獲得歐盟委員會（EC）批準用于治療在臨床上被診斷為SMA 1型、2型或 3型或攜帶1到4個SMN2拷貝的2個月及以上5q SMA患者。Evrysdi還于2020年10月在巴西和2021年6月在日本獲得了治療SMA的上市許可。2022年1月，美國FDA授予Evrysdi（risdiplam）的補充新藥申請(sNDA)優先審查資格，將擴大其適應癥范圍，以包括2個月以下患有經基因證實的SMA癥狀前的嬰兒。該藥物是一款口服小分子藥物，2021年6月，其在國內獲批用于治療2月齡及以上的SMA患者，中文商品名：艾滿欣^®。

杜氏肌營養不良癥（DMD）患者的治療選擇十分有限。據了解，無義突變占所有DMD基因突變類型的13%，這類突變會造成終止密碼子提前出現，從而導致蛋白合成過程提前終止，生成功能缺失的抗肌萎縮蛋白。Translarna（ataluren）通過與終止密碼子結合，使核糖體對mRNA上過早的無義終止信號進行“通讀”（Read-through，即核糖體無視終止密碼子），讓細胞能夠產生全長的功能性蛋白，進而恢復抗肌萎縮蛋白的正常表達，且似乎對終止密碼子“UGA”特別有效。其分子結構如下：

Translarna（ataluren）作為全球首款獲批治療DMD的藥物，雖然早在2014年就在歐盟獲得批準，但在美國卻遭遇FDA多次拒絕，至今仍未獲批；新藥之路總是充滿崎嶇。

2016年2月，PTC Therapeutics宣布美國FDA拒絕受理Translarna（ataluren）的新藥申請，理由是“該申請不夠完整，無法進行實質性審查”。因為在2015年10月，PTC Therapeutics公布的Translarna（ataluren）治療杜氏肌營養不良癥患者的3期ACT DMD試驗中，雖然顯示出了臨床益處，但未達主要終點。

后來，該公司就FDA有關部門發出的拒絕受理信函提出上訴，但該上訴在2016年10月遭FDA駁回。當時，競爭對手Sarepta Therapeutics的DMD藥物Exondys 51（eteplirsen）獲FDA有條件批準，而在那時，Exondys 51只是被證明提高了抗肌營養不良蛋白水平，其臨床受益還未證實。這讓PTC Therapeutics認為FDA并未公平、全面地考慮Translarna（ataluren）的數據，并打算向FDA的更高級別部門提出上訴。

2017年第一季度，該公司再次向FDA遞交NDA，但在10月，FDA拒絕了Translarna（ataluren）的新藥上市申請，認為“確定ataluren治療nmDMD有效性的數據沒有說服力”。FDA要求PTC Therapeutics至少提供一個設計合理的陽性臨床試驗結果。

2021年2月，PTC Therapeutics公布了新的Study 045試驗的結果，在完成研究的18名患者中，雖然抗肌萎縮蛋白的產生增加了9%，但并未達到具有統計學意義的水平，該試驗未達到預先設定的主要終點。因此PTC Therapeutics只能等到2022年年中公布安慰劑對照的Study 041試驗的結果，若結果積極，該公司預計將向FDA重新遞交Translarna（ataluren）的NDA申請。

主要在研產品管線

PTC Therapeutics致力于利用開創性科學技術為患者開發治療方法。隨著公司的發展，PTC的技術平臺已從基于RNA作用機制的專業知識拓展到了包括基因治療在內的多種療法，在研產品治療領域包含遺傳性疾病、腫瘤學、病毒學等。

RNA剪接平臺
 

PTC開發了一種高通量藥物發現平臺，能夠識別具有調節pre-mRNA剪接功能的小分子修飾物，并篩選出可以修飾基因可變剪接的小分子候選藥物。這些候選藥物可促進特定外顯子插入mRNA，或跳過成熟mRNA中不需要的外顯子，以調節異常的突變。

PTC518是該平臺的主要候選產品，正在被開發用于治療亨廷頓?。ê嗤㈩D舞蹈癥，HD）。該產品是一種口服小分子藥物，可選擇性靶向并減少導致神經元損傷和死亡的突變亨廷頓蛋白質。1期臨床數據表明，PTC518顯示出劑量依賴性降低HTT mRNA和蛋白質的產生，達到了減少30-50%的水平。此外，PTC518還可穿透血腦屏障且外排極少，使其能夠靶向HD根本病因的關鍵因素。2022年3月30日，PTC宣布啟動PTC518針對HD患者的2期PIVOT-HD試驗。

基因治療平臺

PTC的基因治療平臺源自2018年，該公司收購了基因療法公司Agilis Biotherapeutics并獲其創新基因療法組合。其基因療法背后的原理在于將具有療效的基因在目標位點精準表達，替代突變基因的功能，從而達到長期的療效。PTC-AADC（eladocagene exuparvovec，原為GT-AADC）是產品組合中進度最為領先的基因療法，被開發用于治療芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏癥。AADC缺乏癥是一種極為罕見的中樞神經系統遺傳性疾病，由多巴脫羧酶（DDC）基因突變引起，導致體內缺乏AADC酶，該酶負責關鍵神經遞質多巴胺和5-羥色胺合成的最后一步。

圖源：藥融云數據庫

PTC-AADC利用腺相關病毒(AAV)載體將正常DDC基因引入體內以支持這些關鍵神經遞質的產生。目前該病尚未有靶向根本病因的療法獲批。2021年9月，PTC公布了PTC-AADC最新的五年分析結果，PTC-AADC一次性基因治療持續改善了患者的運動和認知功能；患者呼吸道感染率從12個月時的平均每年2.4次下降到2年時的每年0.6次，和5年時的每年0.3次；幾乎所有的患者在12個月內從低于第三個百分位數的基線體重增加了適合其年齡的體重。目前該產品已在歐盟提交上市申請，目前歐盟CHMP在2022年5月給出了最終積極支持批準的意見。此外，該公司預計在2022年第三季度向美國FDA提交PTC-AADC的BLA申請。

Bio-e平臺

PTC的Bio-e平臺由靶向氧化還原酶的小分子化合物組成，這些酶調節氧化應激和炎癥通路，這些通路對許多中樞神經系統疾病的病理學至關重要。該平臺利用電子轉移化學或氧化還原反應方面的專業知識來調節當前藥物開發方法無法調節的關鍵生物過程。

Bio-e平臺開發進度領先的化合物Vatiquinone（前稱PTC743）是一款在研口服小分子藥物，屬于苯醌類藥物，靶向15-脂氧合酶（15-LO）——一種調節炎癥和氧化應激的關鍵酶中樞，在線粒體疾病和中樞神經系統疾病中起重要作用。2020年第三季度，PTC開啟了關鍵2/3期MIT-E試驗，以評估該藥在線粒體疾病相關癲癇（MDAS）患者中的作用，預計2022年第四季度獲得結果。

該公司還在2020年第四季度開啟了關鍵3期MOVE-FA試驗，以評估Vatiquinone在Friedreich共濟失調（FA）患者中的安全性與療效，預計將在2023年第二季度獲得結果。

PTC857也是一款靶向15-LO的口服小分子藥物，目前該公司啟動了PTC857用于治療肌萎縮性側索硬化癥（ALS）的2期CardinALS試驗。

2020年，PTC收購了專注于罕見代謝疾病的生物技術公司Censa Pharmaceuticals，并獲其產品組合。PTC923（sepiaterin，前稱CNSA-001）是一款合成的口服四氫生物蝶呤（BH4）前體制劑，BH4是多種代謝產物合成的關鍵酶輔因子。PTC923正在被開發用于治療苯丙酮尿癥（PKU）等與BH4生化通路缺陷有關的罕見代謝性疾病。2019年12月，PTC宣布PTC923作為PKU潛在治療方法的2期試驗達到了其主要和次要終點，與基線和對照組相比，試驗組患者血液苯丙氨酸（Phe）水平實現具有統計學意義和臨床意義的降低。該公司于2021年第三季度啟動了PTC923針對PKU的3期APHENITY試驗，預計結果將在2022年底前披露。

腫瘤學

目前，PTC有兩款處于臨床開發階段的抗腫瘤候選藥物。Unesbulin（前稱PTC596）是一款口服小分子微管蛋白抑制劑，通過抑制微管蛋白聚合來抑制腫瘤細胞進入G2/M期，包括腫瘤干細胞。該藥正在被開發用于治療平滑肌肉瘤（LMS）和彌漫性內生性腦橋膠質瘤（DIPG）。臨床前研究顯示unesbulin與達卡巴嗪聯合使用對于LMS具有協同作用，1期劑量遞增研究顯示unesbulin與達卡巴嗪聯用對于LMS患者具有良好的耐受性。目前該公司啟動了unesbulin治療LMS患者的2期SUNRISELMS試驗。

此外。該公司預計還將在2022年第三季度啟動一項unesbulin治療DIPG的2期試驗。

Emvodstat是一款小分子二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑，可抑制嘧啶核苷酸從頭合成，被開發用于治療急性髓系白血?。?/strong>AML）。PTC在2021年第四季度完成了該藥用于AML的1期試驗評估，后續腫瘤適應癥開發計劃未披露。不過該候選產品也被開發用于治療COVID-19。

病毒學