這類疾病往往是由神經元結構或功能的進行性喪失引起，最終會導致神經細胞死亡，且目前沒有已知的方法可以逆轉神經元的進行性退化，所以神經退行性疾病被認為是無法治愈的，就連能夠減緩疾病進展的手段也是極少。神經退行性疾病發病機制復雜，具體病因仍未明晰，個體的臨床表現和生理學特征存在異質性，這不但為臨床診療帶來巨大障礙，也使這類疾病的新藥開發成功率奇低，甚至被視為“研發黑洞”。
 

血腦屏障成為“致命”障礙
 

近年來，隨著針對神經退行性疾病機制研究的不斷深入，與之相關的多種通路和靶點相繼被發現，如ApoE、tau蛋白、IGF-1、HIF-1、α-突觸核蛋白、TREM2等。不過，這些新治療靶點的出現并未對這個領域的藥物開發帶來實質性突破，其中一個重要的問題就是血腦屏障（Blood-BrainBarrier, BBB）的存在。

▲血腦屏障示意圖源：Front.Integr.Neurosci.|

https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00061

BBB是介于血液和腦組織之間對物質具有選擇性透過作用的動態界面，由內皮細胞、星形膠質細胞末端和周細胞組成，該系統對于維持大腦的微環境并保護其免受血液中循環有害物質和病原體的侵害至關重要，但也使大多數藥物無法在大腦中達到有效治療濃度，將98%的小分子藥物以及100%的大分子神經治療藥物阻擋在大腦之外，為神經退行性疾病的治療帶來巨大挑戰。
 

前基因泰克高管創立，Denali創新技術突破血腦屏障

Denali Therapeutics是一家專注于神經退行性疾病的生物制藥公司，據了解，該公司由前基因泰克（Genentech）的高管Ryan Watts、Marc Tessier-Lavigne以及Alex Schuth聯合創立，并以北美最高峰‘Denali’（德納里）命名，昭示著這家公司不凡的勇氣與野心。Ryan Watts博士曾在基因泰克領導了神經科學領域方面的研究，實現大分子跨越血腦屏障也是他努力了十多年的方向。

藥融圈旗下，藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，自成立之時，該公司已獲多次融資，投資方包括Baillie  Gifford、Flagship Pioneering、ARCH Venture Partners、Alaska Permanent  Fund等。

Denali公司開發了專有的轉運載體（Transport Vehicle,TV）技術平臺，能夠使治療用生物大分子更有效地穿過血腦屏障，包括酶、抗體、蛋白質和寡核苷酸。2020年5月，這項創新技術由Science Translational Medicine同期的兩篇文章進行了報道，并引起一陣轟動，意味著數十年致力于突破血腦屏障的研究終于取得了可喜進展。

該技術基于工程化的Fc片段，該片段與BBB上特定的天然轉運受體，如轉鐵蛋白受體（TfR）相結合，并通過受體介導的胞吞作用穿過BBB，從而將治療用生物大分子傳遞到大腦。該平臺已在小鼠和非人類靈長類動物模型中進行了安全性和藥代動力學/藥效學效果的概念驗證。與傳統的抗體治療相比，利用TV技術進行靜脈給藥的抗體可在大腦中產生強大且持續的藥效學效應，在亨特綜合征（Hunter綜合征）小鼠模型中，運用該技術向腦部遞送IDS酶可顯示出強大且持續的效果。為了支持多種生物大分子的遞送，TV技術目前已衍生出了ATV（抗體轉運載體）、ETV（酶轉運載體）、PTV（蛋白轉運載體），以及OTV（寡核苷酸轉運載體）平臺。

值得一提的是，該轉運載體技術平臺的開發基于Denali與F-star Gamma于2016年8月達成的合作，合作旨在利用F-star的模塊化抗體技術與Denali在神經退行性疾病領域的專業知識，共同開發可實現跨BBB藥物遞送的Fc片段。2018年5月，Denali收購F-star Gamma，使其成為Denali的全資子公司，并將其實體名稱更改為Denali BBB Holding Limited。

科學策略驅動，攀登神經退行性疾病“險峰”

盡管神經退行性疾病領域存在極大的未滿足醫療需求，但目前這類患者幾乎沒有有效的治療選擇。為了提高藥物開發的成功率并更快地為患者提供有效療法，Denali Therapeutics為藥物開發工作制定了三個科學策略。

利用遺傳通路的潛力——根據那些將人類遺傳變異與患神經退行性疾病風險相聯系的研究，來選擇治療靶點和疾病通路。這些研究確定了特定基因突變會導致神經退行性疾病，或成為神經退行性疾病的主要危險因素，該公司將這類基因稱為“退行相關基因（Degenogenes）”。

工程化腦部遞送技術——利用實現跨血腦屏障遞送的工程化技術設計候選產品，使藥物直接作用于腦部。

生物標志物驅動藥物開發——發現、開發并利用生物標志物來選擇合適的患者群體，指示疾病途徑或靶點的結合程度，以及候選產品對疾病進展的影響。

在研產品管線

藥融圈旗下，藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，目前Denali  Therapeutics在研候選產品中已有6款進入臨床試驗階段，另有超過15個處于臨床前開發階段的項目，適應癥涉及帕金森?。≒D）、亨特綜合征（MPSII，黏多糖貯積癥II型）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）、多發性硬化癥（MS）、阿爾茨海默?。ˋD）、額顳葉癡呆（FTD）等等，主要合作伙伴包括渤健Biogen、武田Takeda、賽諾菲Sanofi。

▲Denali臨床/申報臨床階段管線（更新至2022年5月）

自2007年以來，神經退行性疾病相關基因的研究迅速增長，得益于測序技術的飛速發展，科學家能夠篩選出與疾病相關的信號通路和可能的重要治療靶點。Denali認為，“退行相關基因”在疾病信號通路中起著重要作用，當這些通路失調時，個體患神經退行性疾病的風險則會增加。這些基因和信號通路為藥物開發計劃的優先次序提供了強有力的科學基礎。目前該公司藥物開發項目專注于調節三個關鍵疾病途徑：溶酶體功能、神經膠質細胞、細胞穩態。

溶酶體功能途徑：

溶酶體系統功能障礙與多種神經退行性疾病有關，包括帕金森病、溶酶體貯積癥（LSD）引起的神經退行性疾病。與溶酶體功能相關的“退行相關基因”包括富含亮氨酸重復激酶2（LRRK2）、顆粒蛋白前體（PGRN）、α-突觸核蛋白（aSyn），以及溶酶體酶，如艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）、磺酰胺酶（SGSH）和葡萄糖腦苷脂酶（GBA）。

DNL310（ETV:IDS）是Denali利用TV技術平臺開發的重組IDS酶產品，旨在跨越血腦屏障用于治療亨特綜合征（MPSII，黏多糖貯積癥II型）。該產品是Denali使用TV技術平臺開發的主打項目，也是公司科學策略的典型代表，并在2020年11月首次實現TV技術的人類生物標志物概念驗證。2022年2月，Denali宣布DNL3101/2期臨床試驗新的長期數據，支持每周靜脈給藥DNL310可作為一種差異化酶替代療法，快速使腦脊液（CSF）中硫酸乙酰肝素（HS）水平正?；?，并使CSF溶酶體功能生物標志物實現持續的改善。該產品預計將在2022年上半年開啟2/3期臨床試驗。

BIIB122（DNL151）是一款靶向LRRK2的小分子抑制劑，由Denali與Biogen合作開發，用于治療帕金森病。LRRK2是帕金森病最常見的遺傳風險因素，其水平升高會引起溶酶體功能障礙，從而導致神經變性和路易體的形成，這是帕金森病的核心病理學特征。2021年5月，公司宣布針對BIIB122開展的1期和1b期臨床研究均達到了安全性和生物標志物的目標。目前，BIIB122正在由Biogen主導開展全球2b期LUMA試驗以及全球3期LIGHTHOUSE試驗。（Denali針對帕金森病的LRRK2小分子抑制劑項目并非其原研，而是在2016年6月從基因泰克獲得獨家授權。）

DNL593（PTV:PGRN）是利用TV技術平臺開發的重組顆粒蛋白前體（PGRN），旨在穿過血腦屏障并進入大腦中的多種細胞類型，以治療因PGRN缺乏導致的額顳葉癡呆（FTD）。該產品由Denali與武田合作開發，2022年3月已啟動針對FTD-GRN的1/2期研究。

神經膠質細胞途徑：

“退行相關基因”還與阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病患者大腦的免疫功能障礙有關。這類基因包括髓系細胞觸發受體2(TREM2)以及炎性小膠質細胞（大腦的常駐免疫細胞）中高度表達的許多其他基因。例如，受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)是腫瘤壞死因子（TNF）受體通路下游的一種激酶，在炎性的小膠質細胞和大腦中的其他細胞中過度活躍。

DNL788（SAR443820）是一款靶向RIPK1的小分子抑制劑，可以穿過血腦屏障，目前由Denali與賽諾菲合作開發，用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）、多發性硬化癥（MS）以及阿爾茨海默?。?/strong>AD）。RIPK1是腫瘤壞死因子受體通路中的關鍵信號蛋白，是炎癥和細胞死亡的調節因子，大腦中RIPK1活性的增加會引起神經炎癥和細胞壞死，從而導致神經退行性變。（美國科學院院士袁鈞瑛教授是RIPK1領域的開拓者，其在2005年發現的Necrostatin-1s（Nec-1s）是第一個RIPK1小分子抑制劑。袁鈞瑛教授后來將Nec-1s授權給制藥公司Incro Pharmaceuticals，該公司已被Denali收購。）目前，賽諾菲正在主導開展DNL788治療ALS的2期HIMALAYA試驗，并計劃在MS患者中啟動一項2期臨床試驗。藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，該產品在國內的IND申請已被CDE承辦。（相關閱讀：賽諾菲：RIPK1抑制劑報臨床，退行性疾病的新銳靶點）