注：本文不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫療健康相關藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表平臺立場。任何文章轉載需得到授權。
補體系統，也稱為補體級聯反應，是先天免疫系統和適應性免疫系統的重要組成部分，可輔助或補充抗體與吞噬細胞清除病原體和受損細胞、介導免疫溶菌或溶血等作用，固稱為補體（Complement）。該系統主要由肝臟合成的多種蛋白質組成，并在血液和組織中循環，涉及大約30多種蛋白質和蛋白質片段，約占血清中球蛋白的10%。當補體系統被激活時，其中的蛋白酶便會切割特定的補體蛋白質以釋放細胞因子并引發進一步的級聯反應。該過程可由三條生化途徑激活：經典途徑、凝集素（MLB）途徑和替代途徑。當補體系統異常激活時，可導致細胞和組織損傷，引起自身免疫性疾病和炎癥性疾病。
補體級聯反應示意圖源：Eye
（DOI：https://doi.org/10.1038/s41433-021-01765-x）
新型多肽Pegcetacoplan擬打敗罕見病重磅藥物
在補體藥物領域，罕見病巨頭Alexion公司曾打造了一款重磅炸彈Soliris®（eculizumab）, 這是一款first-in-class補體C5單克隆抗體，也是全球首款陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥( PNH )特異性治療藥物。PNH是由補體介導的一種罕見血液疾病，會引起慢性血管內溶血，可危及生命，若不加以治療，患者五年內死亡率高達35%。2018年，Soliris®（eculizumab）的長效版Ultomiris ( ravulizumab )獲批。這兩款藥物是Alexion的主打產品, 2020年銷售總額超過50億美元。鑒于當時Alexion在補體介導罕見病領域的領導地位，2020年底，跨國巨頭阿斯利康宣布以390億美元收購Alexion，創下當年醫藥領域最大手筆并購案。
資料顯示，全球范圍內陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者人群僅有約1.5萬人，屬于極罕見疾病。在此之前，該病只能通過補充鐵劑、糖皮質激素、輸血、骨髓移植等手段進行非特異性治療。直到2007年Soliris®（eculizumab）獲FDA批準上市，PNH患者才迎來首款也是當時唯一一款治療藥物，但該藥物售價高昂，據統計，大多數患者年度治療費用高達67.83萬美元，且需要終身治療，使得該藥在這一超罕見適應癥人群中取得了極高的銷售額。除了PNH，Soliris®（eculizumab）后來還獲批了新適應癥，包括非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、全身型重癥肌無力（gMG）以及視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。
然而，有研究發現，雖然Eculizumab可有效消除血管內溶血，但大多數使用Eculizumab治療的PNH患者仍會經歷輕度至中度的血管外溶血癥狀，這是由于該藥物靶向補體系統的下游C5蛋白，而處于上游的C3蛋白仍可被裂解，從而引起紅細胞表面C3d片段沉積，大量紅細胞被脾臟和肝臟攔截并破壞。因此患者血紅蛋白水平難以達到正常范圍，大部分患者仍然無法完全擺脫輸血治療。這一問題也為眾多后來者留下了機會。
不出所料，Eculizumab在2021年遇到了“攔路虎”。2021年5月，美國FDA批準Apellis Pharmaceuticals的C3抑制劑Empaveli（pegcetacoplan）注射劑用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者。這是首個獲批用于治療PNH的C3靶向療法，可用于治療初治PNH成人患者，以及從接受C5抑制劑Soliris®（eculizumab）和Ultomiris®（ravulizumab）治療轉換為Empaveli（pegcetacoplan）治療的患者。這意味著補體領域在近15年之后迎來了第一個新的藥物類型。
此次批準基于頭對頭的3期PEGASU試驗結果，在該研究中Empaveli（pegcetacoplan）達到了主要終點。在治療第16周，Empaveli（pegcetacoplan）治療組血紅蛋白水平相對于基線的變化優于Soliris（eculizumab），且在避免輸血方面達到了非劣效性，接受Empaveli治療的患者85%無需輸血，而使用Soliris為15%。值得一提的是，Empaveli（pegcetacoplan）是首個在改善血紅蛋白水平方面顯著優于Soliris（eculizumab）的藥物，或將改變當前陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的治療標準。Empaveli（pegcetacoplan）的本質是一種聚乙二醇化環肽，可特異性結合C3和C3b，可見多肽這種傳統的藥物類型并不輸于時下最主流的抗體類藥物。2021年12月，該藥在歐盟獲批用于PNH成人患者，商品名Aspaveli®。Apellis正在進一步推動該產品成為PNH患者的一線治療方案。
補體領域新龍頭Apellis
Apellis Pharmaceuticals創立于2009年，聯合創始人兼首席執行官CedricFrancois博士曾是一名外科醫生，確切地說是一名“醫師科學家”。他曾參與1999年全球首次手部成功移植的手術，以及2005年全球首例臉部移植手術。由于移植工作往往需要處理免疫排斥等棘手的問題，CedricFrancois雖是外科醫生，但他在免疫學和免疫系統介導的疾病領域具有專長，且醫生背景使他對于臨床未滿足需求具有深刻的理解。這也是Apellis創立的基礎之一，這家制藥公司致力于通過對免疫系統的重要組成部分——補體系統進行調控，以治療那些存在高度未滿足需求的疾病。2017年11月，Apellis完成1.5億美元IPO（NASDAQ:APLS）。
Apellis公司目前的開發工作主要根植于補體系統中的C3蛋白，C3蛋白處于補體級聯反應的中樞位置，是血清中含量最高的補體成分，可對補體系統的全部3條途徑（經典途徑、凝集素途徑和替代途徑）以及所有的下游效應進行調控。對C3蛋白水平進行抑制或可對補體依賴性自身免疫和炎癥性疾病具有廣泛的控制作用。
產品管線
作為補體領域新晉的全球領導者，Apellis Pharmaceuticals正圍繞C3靶點布局多款治療產品并積極拓展產品適應癥，疾病領域涉及眼科、腎病學、血液學和神經科學等，同時也正在探索結合基因療法、siRNA等新技術手段治療疾病的潛力。
Apellis產品管線信息非最新（更新至2021年6月）
Pegcetacoplan開發計劃：
Empaveli/Aspaveli（pegcetacoplan）是Apellis目前唯一獲批的產品。2020年10月，Apellis與Swedish Orphan Biovitrum（Sobi）宣布達成合作，將在全球范圍內共同開展Pegcetacoplan的開發與商業化工作。根據協議條款，Sobi將與Apellis在全球范圍內共同開發Pegcetacoplan，并獲得該藥在美國以外地區的獨家商業化權利。Apellis將保留Pegcetacoplan在美國的商業化權利以及該藥針對眼科適應癥的全球商業化權利。同時，Sobi將向Apellis支付2.5億美元的預付款以及8000萬美元的臨床開發費用，Apellis還有資格獲得高達9.15億美元的監管和商業里程碑付款以及分層兩位數版稅。
目前，Empaveli（pegcetacoplan）已在美國、沙特阿拉伯、澳大利亞獲批并銷售，在歐盟和英國以Aspaveli®為商品名進行銷售，用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。此外，Apellis還構建了一個ApellisAssist系統，可為患者提供針對產品和疾病的教育、自行輸液訓練、保險支持，以及針對特定患者的經濟援助。
2021年6月，Apellis在其研發日公布了一種在開發中的新型給藥裝置，步驟更簡單，自行給藥更方便，方便攜帶且緩解了對針頭的恐懼，提升患者治療體驗。
由于Pegcetacoplan既可以通過皮下注射實現全身給藥，也可以通過眼部注射實現玻璃體內給藥，Apellis正在開展Pegcetacoplan用于眼科領域的臨床試驗，并與Sobi合作探索該藥在血液學、腎病學和神經病學領域的應用。
·眼科
Pegcetacoplan的玻璃體內注射制劑正在被開發用于治療地圖狀萎縮（GA），該病是干性年齡相關性黃斑變性（dAMD）的晚期形式，是導致不可逆轉性失明的主要因素，在全球范圍內影響約500萬人，且目前沒有專門的治療藥物獲批（有關AMD這一視網膜血管性疾病，藥融圈早前在Kodiak的文章中有所介紹）。Apellis認為Pegcetacoplan對于GA患者來說是一個突破。因Pegcetacoplan可以阻斷C3a和C5a的產生，并通過抑制C3阻止了C3片段在視網膜細胞上的積累，因此該藥可以控制視網膜環境中的補體激活，使其恢復到靜止狀態。該藥有望成為首個獲批的GA治療藥物，已向FDA提交NDA申請。
針對GA適應癥，Apellis在2022年視覺與眼科研究協會年會（ARVO2022）上公布了3期DERBY試驗（入組621名患者）和OAKS試驗（入組637名患者）的詳細18個月治療數據，結果顯示玻璃體內（每月或隔月）注射Pegcetacoplan可持續減少GA患者眼內病變生長，且顯示出良好的安全性，患者中心凹外和中心凹病變生長實現持續且具有臨床意義的減少。Pegcetacoplan是首個在大規模3期試驗中顯著減緩GA進展的創新藥物。
藥融圈旗下，藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，美國FDA已授予Pegcetacoplan治療GA的快速通道資格。2022年6月1日，Apellis宣布已向美國FDA提交該藥用于治療GA的NDA申請，若進展順利預計將在2022年Q4獲得監管批準，該公司還計劃在2022年下半年向歐洲藥品管理局（EMA）提交該藥的上市許可申請。為了應對未來潛在的批準和商業化工作，Apellis將在美國建立專門的眼科團隊，并開始在德國和澳大利亞組建歐洲團隊和附屬公司。
·罕見病
陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）只是Pegcetacoplan在罕見病領域深度布局的第一步。針對皮下注射型Pegcetacoplan，其他正在開發的適應癥包括C3腎小球?。?/strong>C3G）、免疫復合物膜增生性腎小球腎炎（IC-MPGN）、冷凝集素?。?/strong>CAD）、造血干細胞移植相關血栓性微血管?。?/strong>HSCT-TMA）以及肌萎縮側索硬化癥（ALS）。
藥融云，全球研發數據庫
IC-MPGN和C3G是極罕見的腎臟疾病，在美國和歐洲分別約有5000例和8000例患者。這兩種疾病的根本原因和進展十分相似，包括補體級聯的過度激活，腎臟中C3分解產物的過度積累導致炎癥和器官損傷，約50%的患者會在確診后的5到10年內出現腎衰竭，且目前沒有療法獲批。2022年6月7日，Apellis和Sobi聯合宣布Pegcetacoplan用于治療IC-MPGN和C3G患者的3期VALIANT試驗已完成首例患者給藥，該研究旨在評估Pegcetacoplan對大約90名12歲及以上原發性IC-MPGN或C3G患者的療效和安全性。
在ALS患者中，整個運動系統中C3水平升高可能導致慢性神經炎癥和運動神經元死亡。2020年11月Apellis啟動了2期MERIDIAN試驗，旨在評估Pegcetacoplan在ALS患者中的安全性與有效性。2022年3月，該試驗完成患者入組，招募了約250例ALS成人患者，預計將在2023年中獲得頂線數據。
CAD是一種嚴重、慢性、罕見的血液疾病，影響美國和歐洲約10500人，患者可能患有慢性貧血，且血栓形成的風險增加，如中風；HSCT-TMA是一種罕見的血液疾病，可能是骨髓移植的致命并發癥。Pegcetacoplan針對CAD和HSCT-TMA適應癥的研究目前由Sobi主導。2022年初，Pegcetacoplan用于HSCT-TMA患者的2期試驗完成首例患者給藥，Sobi預計將于2022年第二季度啟動該藥用于CAD患者的3期試驗。
除此之外，Apellis還與商業和學術研究人員合作，評估利用腺相關病毒（AAV）載體遞送Pegcetacoplan用于基因治療的潛力。
其他候選產品：
除了上述臨床開發項目，Apellis還計劃在未來兩年內將4款新的候選產品推向臨床：
包括一種siRNA候選藥物，旨在與Empaveli（pegcetacoplan）進行組合，以減少肝臟C3蛋白的產生，或可降低Empaveli治療頻率。公司計劃在2023年上半年提交該治療組合的IND申請。
APL-1030是一種新型的C3抑制劑，通過鞘內給藥遞送至大腦，具有治療多種神經退行性疾病的潛力，公司計劃在2022年下半年提交APL-1030的IND申請。該候選藥物是首個具有腦活性的C3抑制劑。
APL2006是一種雙特異性C3和VEGF抑制劑，旨在通過玻璃體內給藥治療地圖狀萎縮（GA）和濕性AMD（wAMD），計劃在2023年上半年提交IND申請。該候選藥物有望為wAMD患者帶來潛在的Best-in-Class療法。
以及一款口服補體系統替代途徑抑制劑，用于某些腎臟疾病。
同時，Apellis計劃繼續與Beam Therapeutics合作開展研究活動，在多個治療領域開發基因編輯療法。2021年6月，Apellis與Beam宣布了一項為期五年的獨家研究合作，旨在利用Beam專有的堿基編輯技術來發現針對補體系統疾病的新療法。根據合作條款，雙方將針對C3和其他補體系統靶點合作開展六個研究項目，重點關注眼科、肝臟和腦部疾病，Beam將有資格從Apellis獲得總計7500萬美元的里程碑付款。
財務狀況
2021年，Apellis全年總收入6660萬美元，其中產品收入1510萬美元，均來自Empaveli（pegcetacoplan）的商業銷售業績，與Sobi合作相關的里程碑和許可收入共5140萬美元。值得一提的是，Empaveli（pegcetacoplan）的用藥群體大多數是先前使用C5抑制劑治療的群體，由Ultomiris（ravulizumab）轉換而來的患者占這些使用過C5抑制劑治療群體的75%，患者依從率超過95%。公司全年研發費用為4.259億美元，主要是由于與Beam的研究合作增加了7500萬美元支出，以及其他項目的研發支出；一般及行政支出為1.768億美元。公司全年凈虧損7.464億美元。
2022年Q1，Apellis總收入1440萬美元，其中包括1210萬美元的Empaveli（pegcetacoplan）產品收入，以及230萬美元與Sobi合作相關的收入。公司第一季度研發費用為9090萬美元；一般及行政支出為5120萬美元。公司第一季度凈虧損1.389億美元。
截至2022年3月31日，Apellis擁有現金、現金等價物和有價證券共9.653億美元，累計赤字為18億美元。加上預期的收入，Apellis估計其資金將足以支持公司在2024年第一季度之前的運營。
藥融云數據www.pharnexcloud.com顯示，目前國內在做針對補體類的藥物企業有：信達生物、領諾醫藥、康景生物、覽屹醫藥、邁威/普銘生物、科越醫藥、北?？党?、天境生物、舶望制藥、朗來/美悅生物等等。
此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場
參考：
NMPA/CDE；
藥融云數據庫，www.pharnexcloud.com；
FDA/EMA/PMDA；
相關公司公開披露（正文圖片除標注外，均來自企業官方）；
https://www.apellis.com/；
新型多肽能否在補體領域彎道超車？，https://mp.weixin.qq.com/s/adM5FfVdr5twBZaAi7OieQ；
世界最貴藥物TOP10，第一順位基因治療1396萬元，https://mp.weixin.qq.com/s/dAhgRy4SnjjaOofYnvAZmg；
Brodsky RA.How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.2009;113(26):6522-6527. doi:10.1182/blood-2009-03-195966.；
Brodsky RA.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811.doi:10.1182/blood-2014-02-522128.；
Desai, D.,Dugel, P.U. Complement cascade inhibition in geographic atrophy: areview. Eye 36, 294–302 (2022).https://doi.org/10.1038/s41433-021-01765-x.；
Hillmen P,Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in ParoxysmalNocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2029073.；
Q&A:Apellis Pharmaceuticals CEO Dr. CedricFrancois，https://chiefexecutive.net/qa-apellis-pharmaceuticals-ceo-dr-cedric-francois/；等等。
新型多肽Pegcetacoplan
擬打敗罕見病重磅藥物
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