注：本文不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫療健康相關藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表平臺立場。任何文章轉載需得到授權。
在蛋白降解/PROTAC領域，藥融云數據（www.pharnexcloud.com）不完全統計，國內的領泰生物、開拓藥業、海思科、百濟神州、恒瑞醫藥、海創藥業、Cullgen、珃諾生物、海和藥物、格博生物、和徑醫藥、標新生物、諾誠健華、康樸生物、泰比棣醫藥、本欣生物、美志醫藥、亞盛醫藥、達歌生物（Degron Therapeutics）、和正醫藥、輝啟生物、加科思、科倫藥業、凌科藥業、南京奧瑞藥業、海博為藥業、石藥集團、嘉興優博、星亢原生物、蘇州德亙生物、愛新醫藥、凌泰氪生物、分迪科技、多域生物、阿泰克、因明生物、同源康、萬春Seed，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、匯宇制藥、醫諾康生物等等入局。
在人類與疾病的較量中，治療用藥物作為其中的重要一環，經歷了小分子藥物、大分子生物制品、細胞與基因治療等新興療法的開發浪潮?，F如今抗體、ADC等大分子藥物大行其道，與之相比傳統的小分子藥物似乎“黯然失色”。不過創新技術的問世，并不只是給傳統療法帶來沖擊，更為藥物開發提供一種新的路徑。靶向蛋白降解（TPD）在近幾年成為新藥研發的熱門方向，也是小分子藥物最為前沿的突破，有望使小分子藥物迎來新的黃金時代。
傳統的小分子藥物旨在直接抑制或調控靶蛋白的活性以治療疾病，而靶向蛋白降解劑通過將致病蛋白運送到蛋白酶體（Proteasome）從而將其完全降解，這或將重新定義小分子藥物的特征和作用機制。
人體天然的回收系統：泛素-蛋白酶體系統（UPP）
與抗體和細胞療法類似，靶向蛋白降解（TPD）也是一種借助人體內天然作用機制的治療模式，其依賴細胞自身的泛素-蛋白酶體系統（UPP）來降解靶蛋白。泛素（Ubiquitin）是一種進化上高度保守的多肽，由76個氨基酸殘基組成，分子量約為8.6kDa，因其廣泛存在于真核生物的大多數組織中，所以被稱為泛素。它能與蛋白質共價結合，蛋白質一旦被泛素標記（該過程稱為泛素化），就會被送到細胞內的“垃圾處理廠”——蛋白酶體進行降解。2004年，以色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose因發現泛素調節的蛋白質降解，共同獲得當年諾貝爾化學獎。
泛素化過程是涉及泛素激活酶E1、泛素結合酶E2和泛素連接酶E3的一系列反應。首先E1酶利用ATP使泛素分子C末端腺苷化以激活泛素，隨后E1酶將激活的泛素分子轉移到E2酶上，形成E2-泛素巰基酯，然后E3酶與靶蛋白（POI）和E2酶相結合，泛素分子依次從E2酶傳遞到E3酶，再到靶蛋白，最后被泛素標記的靶蛋白由蛋白酶體識別并降解。
▲泛素化過程 圖源：TrendsCell Biol
目前靶向蛋白質降解劑分為兩類，一類是分子膠，這類單功能小分子化合物通過修飾泛素化連接酶表面，增強連接酶和潛在蛋白底物之間的蛋白-蛋白相互作用（PPI），促進靶蛋白（POI）的泛素化，從而借助泛素-蛋白酶體系統將其降解。分子膠分子量相對較小，成藥性好，但設計難度大；
另一類是PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合體），為雙功能小分子化合物，一端是能與靶蛋白結合的配體，另一端是能與E3連接酶結合的配體，中間通過linker相連。PROTAC分子結合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復合物，給靶蛋白打上泛素標簽，從而借助UPP系統將POI降解，正是這種催化型作用機制（MOA）和事件驅動的藥理學將PROTAC與經典小分子抑制劑區分開來，其作用范圍更廣、活性更高、可靶向“不可成藥”靶點，但缺點也很明顯，三組份嵌合體結構導致分子量較大，通常超過1000道爾頓，這打破了經典“類藥五原則”對傳統小分子藥物分子量500道爾頓以內的范圍界定，導致絕大多數PROTAC分子存在溶解度差、滲透性差、口服生物利用度低等缺點。不過由于PROTAC分子相較于分子膠更能夠被設計，以及具有靶向“不可成藥”靶點的優勢，許多企業在這一領域爭相布局。
▲PROTAC分子的作用機制
Arvinas：靶向蛋白降解領頭羊
創立于2013年的美國生物技術公司Arvinas無疑是靶向蛋白降解賽道的領頭羊，該公司管線中的在研產品最快已處于2期臨床階段。Arvinas位于康涅狄格州紐黑文市（耶魯大學所在地），Arvinas的創始人、耶魯大學的Craig Crews教授是靶向蛋白質降解技術的發明者之一，并于2001年發表了第一篇描述PROTAC降解劑的論文，可以說是PROTAC領域的鼻祖。
▲Craig Crews教授 圖源：Yale University
PROTAC發現引擎
Arvinas專有的PROTAC®發現引擎是靶向蛋白降解領域領先的技術平臺，利用人體自身的天然蛋白質處理系統選擇性、有效地降解和去除致病蛋白質。憑借該發現引擎，公司旨在開發靶向蛋白降解藥物，并推向臨床，最終使患者獲益，他們的藥物發現過程主要分為三個步驟：
01 連接酶的選擇與配體的識別
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E3知識庫-選擇合適的E3連接酶與正確的靶點相匹配
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借助AI以及對連接酶結構的理解來識別和設計配體
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借助專有的DNA編碼文庫（DEL）進行高級篩選以優化藥物特性
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針對過去的“不可成藥”靶點，識別新的靶點結合“彈頭”
02 PROTAC快速設計
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“泛素化區域”-使用結構和生化信息來精確預測靶蛋白上可用泛素“標記”的位點
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ANGLE:Arvinas Next Generation LinkerEvolution（Arvinas下一代linker進化）融合了公司PROTAC降解劑linker設計的經驗
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創建預測性計算模型
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利用領先的蛋白質組學能力優化PROTAC降解劑對靶點的選擇性
03 將降解劑轉化為藥物
與其他治療方式，如小分子、基因療法相比，PROTAC介導的蛋白質降解具有多種優勢：
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靶向“不可成藥”——傳統的小分子抑制劑需要與靶蛋白“強”結合，通常是與其活性位點結合。由于PROTAC蛋白質降解劑只需要與靶蛋白“弱”結合即可進行特異性“標記”，因此PROTAC降解劑有潛力靶向過去約80%“不可成藥”的蛋白質組。
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多種給藥途徑——PROTAC降解劑可根據疾病和需要，通過口服、注射或輸注方式給藥。
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穿越血腦屏障——在臨床前研究中，Arvinas的PROTAC降解劑已成功穿透血腦屏障，這是開發神經退行性疾病藥物的關鍵。
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組織特異性靶向的潛力——與傳統小分子不同，PROTAC降解劑的活性可以通過募集僅在特定細胞譜系中表達的E3連接酶，以實現靶向特定組織。
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小分子的優勢——與其他一些新型療法相比，PROTAC降解劑可在體內廣泛分布，且相對易于制造。
研發管線：針對已驗證&“不可成藥”靶點
Arvinas的PROTAC產品管線主要圍繞腫瘤學/免疫腫瘤學治療領域，并將神經科學作為第二個專注方向。三個進入臨床的主要候選產品是Bavdegalutamide（ARV-110）、ARV-471和ARV-766，且針對的是已驗證靶點雄激素受體蛋白（AR）、雌激素受體蛋白（ER）。其他腫瘤學在研項目靶點還包括BCL6、KRAS、Myc、HPK1等。神經科學領域靶點包括針對阿爾茨海默病的致病性Tau蛋白、帕金森病的α-突觸核蛋白，以及亨廷頓氏病的mHTT蛋白等。
Bavdegalutamide（ARV-110）是一款靶向雄激素受體蛋白（AR）的潛在first-in-class口服PROTAC蛋白降解劑，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。當前恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）是前列腺癌的標準治療方案，但它們的療效會因耐藥機制的產生而降低，高達25%的患者對這些治療沒有反應，絕大多數有反應的患者最終還是會產生耐藥性，導致預后不良。Bavdegalutamide是全球首個PROTAC降解劑，也是首個進入臨床階段的口服PROTAC降解劑，已在先前接受過1-2種新型激素藥物治療的mCRPC患者中顯示出了強大的臨床活性信號。
截圖自藥融云數據庫
藥融圈旗下， 藥融云數據 www.pharnexcloud.com顯示，Bavdegalutamide于2019年5月獲得了用于mCRPC的快速通道資格，并于2020年第四季度啟動了2期單藥拓展試驗（ARDENT）。Arvinas于2022年2月披露的數據中顯示，在攜帶ART878X/H875Y（T878X為T878A或T878S）突變的患者中，46%的患者前列腺特異性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；1期和2期拓展試驗（ARDENT）的ART878X/H875Y突變患者中顯示出了強大的治療持續時間；7例RECIST可評估的ART878X/H875Y突變患者中有2例獲得確認的持久的部分緩解。Arvinas認為數據支持Bavdegalutamide在分子生物學定義的mCRPC患者中尋求潛在的加速批準途徑，并計劃于2022年第二季度與FDA進行溝通，以及確定一項伴隨診斷合作伙伴關系。公司計劃在2022年下半年啟動一項針對ART878X/H875Y突變患者的關鍵臨床試驗。此外，Arvinas還在2021年第四季度啟動了該藥聯合阿比特龍治療mCRPC患者的1b期臨床試驗。
ARV-471是一款在研的靶向雌激素受體蛋白（ER）的潛在first-in-class口服PROTAC蛋白降解劑，用于治療ER+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。2021年7月，Arvinas與輝瑞達成合作協議，授予輝瑞ARV-471在全球范圍內獨家開發和商業化權利，根據協議條款，Arvinas將獲得6.5億美元的預付款以及3.5億美元的股權投資，同時還將在全球范圍內50/50分享未來的利潤，并有資格獲得高達4億美元的監管里程碑和高達10億美元的商業化里程碑。公司于2021年12月在第44屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中公布了ARV-471的1期臨床數據，該藥在500mg劑量組中降解了患者體內最多高達89%的ER水平;在CDK4/6抑制劑預處理的患者中臨床受益率（CBR）為40%；在晚期患者中也顯示出良好的抗腫瘤活性；耐受性良好，未達到最大耐受劑量（MTD）。
與輝瑞建立合作后，ARV-471的開發速度加快，公司計劃在2022年下半年公布2期VERITAC試驗劑量拓展數據（200mg和500mg），以及1b期與哌柏西利（palbociclib）聯用的安全性數據。此外，公司還計劃于2022年啟動ARV-471與依維莫司（everolimus）聯合治療轉移性乳腺癌患者的1b期試驗、與CDK抑制劑或其他靶向療法聯用的1b期試驗、作為早期乳腺癌患者新輔助治療的2期臨床試驗，以及2項單藥和聯合治療轉移性乳腺癌患者的關鍵3期臨床試驗。
Arvinas的第三款進入臨床的在研藥物ARV-766是一款靶向雄激素受體蛋白（AR）的口服PROTAC蛋白降解劑，用于治療患有mCRPC的男性。在臨床前研究中，ARV-766降解了所有測試的AR耐藥驅動點突變，包括L702H，這是一種與阿比特龍和其他AR通路療法治療相關的突變，而Bavdegalutamide在臨床前研究中并沒有實現該位點的降解。2021年，公司啟動了ARV-766的1期臨床試驗，旨在評估ARV-766的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性測量，包括前列腺特異性抗原（PSA）的降低。公司計劃在2022年下半年提供1期劑量遞增數據，并啟動治療男性mCRPC的2期擴展試驗。
AR-V7是雄激素受體（AR）的剪接變體，針對AR-V7，公司開發了下一代AR PROTAC降解劑，可同時靶向AR-V7和全長AR。
針對過去的“不可成藥”靶點，Arvinas已將KRAS作為PROTAC技術的概念證明，公司成功開發了具有體內活性的KRAS G12C特異性PROTAC降解劑，異種移植模型中，該“PROTAC®Y”降解劑在單次給藥6小時后降解了體內80%以上的KRAS G12C。同時，Arvinas開發的靶向BCL6的PROTAC降解劑已在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的臨床前模型中顯示出強大的療效。此外，公司還在開發針對Myc、HPK1等靶點的PROTAC降解劑以潛在地治療惡性實體瘤。
在神經科學領域，Arvinas已經開發出了針對Tau蛋白和針對α-突觸核蛋白的PROTAC降解劑，在臨床前研究中，成功實現了血腦屏障的滲透，同時公司也開展了針對mHTT等靶點的研究。
Arvinas預計到2023年將新增4個項目進入IND階段。
合作伙伴
為了充分發揮APROTAC技術的潛力，Arvinas與多家企業建立了合作伙伴關系，包括基因泰克、輝瑞、拜耳。OerthBio LLC是Arvinas和拜耳共同成立的合資實體，旨在研究、開發和商品化農業領域的PROTAC靶向蛋白降解劑。
2021年8月，領先的AI制藥企業英矽智能（InsilicoMedicine）宣布將與Arvinas攜手開發新型PROTAC療法。該合作基于英矽智能的人工智能平臺，以及雙方科研團隊在新型PROTAC療法方面的密切合作。此次合作將針對現有靶點和下一代靶點，通過人工智能預測三元復合物的結構包括蛋白與蛋白間的相互作用來設計PROTAC分子，以展示人工智能與藥物發現最重要的前沿技術之一PROTAC相結合帶來的突破。
圖源：英矽智能
財務狀況
藥融云數據 www.pharnexcloud.com顯示，Arvinas在一級市場完成了3輪融資，主要投資方包括Canaan Partners、5AM Ventures等，國內的高瓴資本參與了C輪融資。2018年9月，Arvinas在納斯達克完成1.2億美元的IPO（NASDAQ:ARVN），發行價每股16美元。
截圖自藥融云數據庫
2021全年Arvinas公司總收入4670萬美元，主要來源于研究合作和許可收入；全年研發支出為1.804億美元，主要是由于平臺和探索性項目開發，臨床試驗推進引起相關費用增加；一般及行政開支為6160萬美元；公司全年凈虧損為1.91億美元。
2022年第一季度公司總收入2420萬美元，研發支出為6400萬美元，一般及行政開支為2020萬美元，公司第一季度凈虧損為6340萬美元。
截至2022年3月31日，Arvinas公司擁有現金、現金等價物、限定用途現金和有價證券共14.329億美元，公司累計赤字為7.463億美元。
結 語
PROTAC從當初的概念提出到現在已經進入第3個十年。2015年，基于E3連接酶VHL和CRBN的小分子PROATC相繼被報道，其活性被證明達到了納摩爾級別，激起了該領域的熱潮。PROTAC的發明人之一，生物化學家Deshaies曾宣稱，PROTAC或將成為一種重要的新藥類別，可能超過有史以來最熱門的兩個藥物開發領域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體。Arvinas作為PROATC領域的領先企業，雖然面臨巨大挑戰，但其領先的候選產品也已取得不錯的早期臨床結果。目前大多數企業研究的主要還是先前已驗證的靶點，這表明PROTAC作為一項新興技術還處于研究早期，但隨著技術可行性得到進一步驗證，未來將有更多針對難成藥靶點的研究出現。
▲PROTAC發展歷程
在蛋白降解/PROTAC領域，藥融云數據，www.pharnexcloud.com顯示，國內的領泰生物、開拓藥業、海思科、百濟神州、恒瑞醫藥、海創藥業、Cullgen、珃諾生物、海和藥物、格博生物、和徑醫藥、標新生物、諾誠健華、康樸生物、泰比棣醫藥、本欣生物、美志醫藥、亞盛醫藥、達歌生物（Degron Therapeutics）、和正醫藥、輝啟生物、加科思、科倫藥業、凌科藥業、南京奧瑞藥業、海博為藥業、石藥集團、嘉興優博、星亢原生物、蘇州德亙生物、愛新醫藥、凌泰氪生物、分迪科技、多域生物、阿泰克、因明生物、同源康、萬春Seed，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、匯宇制藥、醫諾康生物等等入局。
此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場
參考：
NMPA/CDE；
藥融云數據
FDA/EMA/PMDA；
相關公司公開披露（正文圖片除標注外，均來自企業官方）；
https://www.arvinas.com/；
Kleiger G,Mayor T. Perilous journey: a tour of the ubiquitin-proteasome system.Trends Cell Biol. 2014 Jun;24(6):352-9. doi:10.1016/j.tcb.2013.12.003. Epub 2014 Jan 20. PMID: 24457024; PMCID:PMC4037451.；
Békés,M., Langley, D.R. & Crews, C.M. PROTAC targeted proteindegraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200(2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6.；
Megan S.Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies. Nature567, 298-300 (2019). doi:https://doi.org/10.1038/d41586-019-00879-3.；等等。
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